分分时时彩-我科学家首获新一代单碱基编辑工具

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(观察者网讯)据观察者网从中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心获悉,6月3日,《美国科学院院刊》在线发表了一篇题为《UBE3A介导PTPA的泛素化降解调控PP2A活性和树突棘形态》的研究论文,该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室熊志奇研究组与华东师范大学廖鲁剑教授研究组合作完成。该研究描述了泛素连接酶UBE3A通过调控磷酸酶PP2A的激活因子PTPA的泛素化降解,进而影响磷酸酶活性的一条信号通路,并且揭示了该信号通路的异常是介导UBE3A缺失导致的天使综合征的新的病理机制,为治疗该疾病提供了新的药物靶点。

UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) 通过对底物的泛素化修饰,来调节蛋白的水平与功能。在神经元中,UBE3A是一个印记基因:主要表达来自母方来源的等位基因,极少表达或不表达父方来源的等位基因。UBE3A母源等位基因的缺失会导致神经发育性疾病天使综合征(Angelman syndrome,AS)。临床特征为发育迟缓、运动障碍、癫痫易感、智力障碍和面部表情异常等。与基因缺失相反,UBE3A基因重复或三拷贝则与孤独症密切相关。因此,探究UBE3A在神经系统中的作用以及筛选其泛素化底物仍是了解和治疗UBE3A相关疾病的关键突破口。

在该研究中,研究人员发现PP2A的活性在天使综合征小鼠脑组织中显著上调。相比之下,研究人员并没有发现PP2A的各个亚基在蛋白水平和mRNA水平上的变化。研究者结合稳定同位素标记哺乳动物氨基酸以及定量质谱的策略,解析天使综合征小鼠脑组织中发生变化的蛋白质。结果显示,PP2A的激活因子PTPA在天使综合征小鼠中显著上调。泛素化反应以及质谱分析泛素化位点等实验表明,PTPA是UBE3A的一个泛素化底物。天使综合征小鼠模型中,PTPA的上升导致了PP2A催化亚基的甲基化水平上调,进而引起PP2A全酶组装的增加,最终导致PP2A活性的上升。

UBE3A-PTPA-PP2A信号通路模式图 图片来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心网站

在功能研究上,研究者发现在神经元中过表达PTPA部分模拟了天使综合征小鼠的表型,表现为成熟树突棘比例的下调。通过遗传手段,降低天使综合征小鼠中PTPA的水平,挽救了该疾病模型中的树突棘形态异常。通过药理学手段抑制PP2A活性后,天使综合征小鼠在树突棘形态、突触传递水平以及运动行为等不同层面上,都得到了改善。

这一研究不仅发现UBE3A-PTPA-PP2A作为一个重要的信号通路在神经系统中发挥着重要作用,同时为UBE3A相关的天使综合征与孤独症机理提供了一个新的分子机制,为治疗相关疾病提供了新的药物靶点和手段。

该研究主要由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心学生王杰在中国科学院脑智中心熊志奇研究员和华东师范大学廖鲁剑教授指导下完成,研究组的其他成员积极参与,并且得到了脑智中心于翔研究员的大力协助。本工作得到中国科学院先导科技专项,科技部项目和上海市科委等资助。

据科技日报6月11日报道,杨辉告诉记者,单碱基编辑技术能够实现非常高精度的目标打靶,成为罕见病基因治疗的热门工具之一。已有的研究对于基因编辑工具的脱靶检测都瞄准在DNA水平,而杨辉团队这次将DNA编辑工具脱靶的检测范围首次扩展到了RNA水平。

脱靶问题的发现与解析为开发新一代基因编辑技术奠定了基础。为了获得更加精准的单碱基编辑工具,杨辉研究组团队对单碱基编辑的胞嘧啶脱氨酶和腺嘌呤脱氨酶分别进行了突变优化,最终获得能够完全消除RNA脱靶并且维持DNA编辑活性的高精度单碱基编辑工具。

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